Состав и описание
Активное вещество: 1 таблетка, содержащая розувастатин, содержит: розувастатина цинка (что соответствует розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг);
1 таблетка, содержащая эзетимиб, содержит: эзетимиб 10,00 мг.
Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая 98,0%, диоксид кремния коллоидный безводный 2,0%). стеарат магния
Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0) 5 мг+10 мг, капсулы для крышек/крышка капсул: краситель оксида железа желтого (Е172) -/0,18%; диоксид титана (Е171) 2,00%/1,00%; желатин до 100%/до 100%.
Описание: Капсулы 5 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с лампочками белого цвета и желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Одна таблетка, содержащая 5 мг розувастатина: Белые или почти белые, продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 595 на одной стороне таблеток, без или почти без запаха.
Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номер 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Форма выпуска: Капсулы 5 мг+10 мг. По 10 капсул в блистере из комбинированной пленки «холодная» (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал.фольга. 3 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компонентов/вспомогательных веществ в составе препарата;
Заболеваний печени в активной фазе, стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3х верхней границы нормы (ВГН));
Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
Одновременный прием циклоспорина;
У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;
Тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
Миопатия;
Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
Дети и подростки до 18 лет.
С осторожностью
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мобильной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояние, при котором отмечено повышение плазменной температуры розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел Фармако кинетика); заболевание печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические воздействия, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Соблюдайте осторожность при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Дозировка
5 мг+10 мг
Показания к применению
Первичная гиперхолестеринемия:
-Препарат Розулип® Плюс показан в дополнении к диете пациентов с первичной гиперхолестеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии);
-Розулип® Плюс включался в качестве заместительной терапии пациентов, липидный профиль адекватности контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной шкале.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Циклоспорин:
при одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на содержимое циклоспорина в плазме. Современное применение препаратов Розулип® Плюс и циклоспорина наоборот. В ходе проводившегося у восьми пациентов, перенесших трансплантационные почки, с КК>50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба привел к увеличению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,0). 9 раз) по сравнению с AUC в здоровой динамике другого исследования (контроля), полученной только эзетимибом (n=17). В другом лечении пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. В результате отмечено повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном включении, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон показателей: от 10% до повышение на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемые исследования совместного применения эзетимиба и циклоспорина при воздействии последних на пациентов после трансплантации почки не применяются.
Не рекомендуемые сведения.
Ингибиторы протеазы: хотя электронный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может привести к значительному усилению системного воздействия розувастатина (см. таблицу). Например, при приеме фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированный препарат двух ингибиторов протеаза (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был назначен с повышением AUC розувастатина примерно три раза, а Cmax – примерно в семь раз. Подобное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаза возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основе ожидаемого усиления эффекта розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора дозы розувастатина или обоих компонентов.
Ингибиторы белков-транспортеров: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в том числе для транспортера захвата клеток печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и к усилению риска миопатий.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не следует прогнозировать фармако-кинетическое взаимодействие с фенофибратом, возможно, фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты 1 г/сут и выше) увеличивают риск возникновения миопатий при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они могут увеличить миопатию при применении в монотерапии. .
Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимавшего эзетимиб и фенофибрат, наблюдается развитие холестаза, наблюдаются явления желчного пузыря, а также продолжение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал совокупные показатели эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Современное применение эзетимиба с другими фибратами неравномерно. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентрации холестерина в желчи желчного пузыря. Не исключена опасность, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота:
При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатий, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не является фактором. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получивших такие признаки. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить прием статинов (см. раздел Особые указания).
Прочие взаимодействия.
Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих воздействие и гидроксид магния, приводит к уменьшению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Smax розувастатина на 30%. Последующее взаимодействие может привести к усилению моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не следует соблюдать взаимодействие розувастатина с другими лекарственными средствами (ЛС) на уровне метаболизма с использованием изоферментов цитохрома P450.
Не отмечено признаков взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечают значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – или N-ацетилтрансферазой
Антагонисты факторов К: Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начать прием или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонистов витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты), могут привести к повышению международных нормализованных отношений (МНО). Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может привести к снижению МНО. В такой ситуации желателен соответствующий мониторинг МНО.
Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влияет на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в ходе лечения, проводимого у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Однако имеются сообщения о повышении международных нормализованных отношений у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс подключается к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом вести мониторинг МНО (см. раздел Особые указания).
Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ): одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела соответственно на 26% и на 34%. Это повышение уровня лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому невозможно возникновение случайного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в ходе клинических исследований у женщин и хорошо переносится.
В результате исследований медицинского взаимодействия эзетимиб не повлиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включающих этинилэстрадиол и левоноргестрел.
Холесттирамин: одновременное применение холестирамина с небольшой площадью средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) количества эзетимиба и его глюкуронида примерно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать постепенному снижению холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. раздел Способы применения и дозы).
Статины: Не отмечаются важные фармакокинетические взаимодействия при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Другие лекарственные средства: на основании данных, полученных в исследованиях лекарственного взаимодействия, не следует применять устойчивую зависимость между розувастатином и дигоксином.
В результате исследований медицинского взаимодействия эзетимиб не влияет на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин, принимаемый совместно с эзетимибом, не влияет на биодоступность последнего.
Взаимодействие с лекарственными средствами, которые требуют уменьшения дозы розувастатина.
Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, усиливающих системное воздействие розувастатина, необходима коррекция последней дозы. Если ожидаемое увеличение эффекта (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина в дозе 5 мг/сут. Также следует скорректировать суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышало такое количество для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Режим сопутствующей терапии/Режим приема розувастатина/Изменение AUC розувастатина:
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев/розувастатин 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней/Увеличение в 7,1 раза;
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней/розувастатин 5 мг однократно/Увеличение в 3,8 раза;
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней/розувастатин 10 мг однократно/Увеличение в 3,1 раза;
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней/розувастатин 10 мг однократно/Увеличение в 2,8 раза;
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки/розувастатин 10 мг однократно/Увеличение в 2,7 раза;
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней/розувастатин 5 мг однократно/Увеличение в 2,6 раза;
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней/розувастатин 10 мг однократно/Увеличение в 2,3 раза;
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней/розувастатин 5 мг 1 раз в сутки, 7 дней/Увеличение в 2,2 раза;
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней/розувастатин 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней/Увеличение в 2,1 раза;
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 часа/розувастатин 20 мг однократно/Увеличение в 2 раза;
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней/розувастатин 80 мг однократно/Увеличение в 1,9 раза;
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней/розувастатин 10 мг однократно/Увеличение в 1,6 раза;
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней/розувастатин 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней/Увеличение в 1,5 раза;
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней/розувастатин 10 мг однократно/Увеличение в 1,4 раза;
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки/Нет данных/Увеличение в 1,4 раза;
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней/розувастатин 10 мг однократно/**Увеличение в 1,4 раза;
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней/розувастатин 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней/**Увеличение в 1,2 раза;
фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней/розувастатин 10 мг однократно/без изменений;
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней/розувастатин 40 мг, 7 дней/Без изменений;
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней/розувастатин 10 мг однократно/Без изменений;
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней/розувастатин 10 мг, 7 дней/Без изменений;
Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней/розувастатин 20 мг однократно/Без изменений;
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней/розувастатин 80 мг однократно/Без изменений;
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней/розувастатин 80 мг однократно/Без изменений;
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней/розувастатин 80 мг однократно/Снижение на 20 %;
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней/розувастатин 20 мг однократно/Снижение на 47%.
Передозировка
В документе нет данных о передозировке розувастатина. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.
В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак). Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были связаны с развитием неблагоприятных последствий. Сообщенные неблагоприятные явления не были основными.
В случае передозировки следует провести симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует контролировать состояние печени и активность КФК. Использование гемодиализа маловероятно.
Фармакологическое действие
Фармакологическая группа: Гиполипидемическое средство комбинированное (ингибитор гмг-коа-редуктазы+ингибитор абсорбции холестерина) Код АТХ C10BA06
Фармакодинамика: Розувастатин
Розувастатин повышает высокие показатели ХС-ЛПНП, общих ХС и триглицеридов (ТГ), повышение уровня ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС- ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает стабильность аполипопротеина А-I (Апо А-I) (см. таблицы 1 и 2), направление расположения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общее ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и расположение Апо В/Апо А-I. Терапевтический эффект продолжается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели эффективность терапии достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно приходится на 4-ю неделю терапии и приемов при регулярном приеме препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с гипертриглицеридемией или без нее, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает показателей менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее состояние здоровья ХС-ЛПНП составляет 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снизилась концентрация ТГ в плазме. Аддитивный эффект зафиксирован в случае с фенофибратом в отношении препаратов ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении препаратов ХС-ЛПВП (см. также раздел Особые указания).
Эзетимиб
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Нимана-Пика C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и приводит к всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего уменьшаются запасы ХС в печени и увеличивается выведение ХС из крови. Эзетимиб не способствует экскреции желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении этих препаратов две группы обеспечивают восстановление здоровья ХС. Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, приводит к общему результату ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает эффективность ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемыми в монотерапия. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает содержание общих ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общих ХС и ХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией. в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяются в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом приводит к конецентрации общих ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а также повышению концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показывают, что повышенные категории общего компонента ХС, ХС-ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП связана с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологического исследования, согласно которым сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность растут в прямом направлении в зависимости от концентраций общих ХС и ХС-ЛПНП и в обратном порядке в зависимости от течения ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-ХС и не рекомендован к всасыванию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Современное применение розувастатина и эзетимиба
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному снижению состояния ХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 мг или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин 5 мг снижали устойчивость ХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг. Изучена эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и, иногда, с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Наблюдалось больше пациентов, получивших комбинацию розувастатин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, соблюдением целевого уровня лечения ХС-ЛПНП. Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль у пациентов этой группы с высоким риском.
Дети и подростки
Европейское агентство по лекарственным средствам выдало результаты исследований, в которых выявлен розувастатин + эзетимиб для всех возрастных подгрупп детей и подростков в условиях повышенной температуры ХС (см. раздел Способы применения и дозы).
Фармакокинетика: Адсорбция и распределение.
Максимальная концентрация розувастатина
в плазме крови (Cmax) соответствует примерно через 5 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатин метаболизируется только печеньем, что является основным направлением синтеза ХС и микроволновой печи ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками клеток крови, в основном с альбумином.
Эзетимиб
после приема эзетимиб быстро всасывается и усиленно метаболизируется в тонких отделах кишечника и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmax эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба – через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, его можно использовать для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или низким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в таблетках по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи. Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками клеток крови на 99,7% и 88-92% соответственно.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг приводило к образованию зон под кривой «концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией.
Метаболизм.
Розувастатин
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, содержащимся в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 обрабатываются в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы сохраняется розувастатином, остальное - его метаболитами.
Эзетимиб
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонких отделах кишечника и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общих препаратов эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выделяются из тканей крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение.
Розувастатин
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет примерно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процессе «печеночного» захвата розувастатина включается мембранный переносчик ХС, выполняющий основную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина увеличивает дозу. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Эзетимиб
После приема 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от продуктов общего уровня радиоактивных веществ. В течение 10 дней примерно 78% полученных радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови не было обнаружено.
Беременность и кормление грудью
Прием Розулип® Плюс по возможности при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Беременность
, поскольку ХС и продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования редуктазы ГМГ-КоА может быть использован при применении препарата у беременных. В случае установления диагноза беременности в процессе терапии прием препарата должен проводиться немедленно. Отсутствуют данные о применении эзетимиба во время беременности. Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных побочных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При ведении беременных крыс эзетимиба в случае ловастатина, симвастатина, правастатина или аторвастатина тератогенных эффектов не наблюдалось. При ведении беременных крольчихам с небольшими наблюдались дефекты развития скелета у плода. Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным вечером. В случае наступления беременности прием препарата следует продлить.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было обнаружено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных выделений розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. раздел Противопоказания).
Фертильность
Отсутствуют данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Побочные явления
Резюме профиля безопасности
Нежелательные наблюдения, наблюдения за приемом розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролируемых исследований менее 4% пациентов, получавших розувастатин, оказались в результате исследований причиной развития нежелательных последствий. В различных исследованиях продолжительность до 112 недель 2396 пациентов применяли эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, 11 308 пациентов – в количестве со статином и 185 пациентов – в количестве с фенофибратом. Нежелательные состояния были умеренными и обратимыми. Общая причина возникновения причинных эффектов, а также % пациентов, выбывших в результате исследования из-за развития нежелательных последствий, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными. По данным клинических исследований 1200 пациентов применялось комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, последствиями с комбинацией розувастатин+эзетимиб, было повышение активности «печеночных» трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боли в мышцах. Это легкие грубые эффекты для данных действующих веществ. Однако с точки зрения воздействия факторов невозможно полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.
Частота возникновения нежелательных воздействий проявляется следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить основание настоящих данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: возникновение повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке, повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке).
Нарушения со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Нарушения психики: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, периферическая нейропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары).
Нарушения со стороны сосудов: приливы; Повышение артериального давления.
Нарушения со стороны передней системы, органов грудной клетки и средостений: кашель, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту, гастрит, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит, холелитиаз, холецистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный слух, кожная сыпь, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, иммунопосредованная некротизирующая миопатия, поражение сухожилий, иногда с ними. разрывом.
Нарушения со стороны почек и мочевых путей: гематурия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, утомляемость, боль в грудной клетке, боль, астения, периферические отеки.
Исследования по результатам лабораторных и инструментальных исследований: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартат-амино-трансферазы (АСТ), повышение активности-АЛТ и/или АСТ, креатинфосфокиназы (КФК), гамма-глутамил-трансферазы (ГГТ) , отклонения биохимических показателей функции печени.
Действие на почки
у пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечало появление окрасурии, определяющей экспресс-методом и исключительно имевшую канальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/после» исходно до «++» и более отмечали <1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и примерно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение степени протеинурии «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжающейся терапии. Анализ данных медицинских исследований и постационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и тяжелыми или прогрессирующими заболеваниями почек. У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Результаты научных исследований показывают низкие показатели этих явлений.
Действие на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг в сутки, отмечается действие на скелетную мускулатуру, например, миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в некоторых случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечалось дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были легкой степени тяжести: бессимптомными и близкими. В случае повышения активности КФК (>5 ВГН) следует превентивное лечение.
Действие на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были легкой степени тяжести: бессимптомными и близкими.
При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:
• Нарушение половой функции;
• Важные случаи - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии.
Часто наблюдаются одомиолиз, серьезные нарушения со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.
Также зафиксированы гипергликемии и повышенное содержание гликозилированного гемоглобина. .
Повышение уровня составило 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. на фоне продолжающегося лечения (см. раздел «Особые указания»).
В различных исследованиях повышение активности КФК >10 ВГН отмечено у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1 %), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующим контрольным заключением (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у детей младше 18 лет не установлена (см. раздел Фармакодинамика).
Розувастатин
В 52-недельном клиническом течении розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечают у детей и подростков по сравнению со случаями у взрослых. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таким же у взрослых.
Эзетимиб
Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет
В ходе лечения детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или ненаследственной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдалось повышение активности АСТ и/или АЛТ (>3Х ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получивших эзетимиб и у 0%, получивших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (>10 ВГН) или случаев миопатий, отдельно с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (>3 ВГН) отмечали у 3 % пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК > 10 ВГН, то эти значения составили 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали. Данные исследования не подходят для сравнения с нежелательными лекарственными веществами.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Предоставление данных Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях является очень важным моментом, позволяющим изучить непрерывный мониторинг соотношения риска/пользования лекарственных средств. Медицинским показаниям следует предоставить информацию о любых клинических неблагоприятных реакциях по итогам протокольного контакта, а также через национальную систему сбора информации.
Особые характеристики
Действие на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг, отмечают действие препарата на скелетную мускулатуру: напр., развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГИГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг. В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. В очень редких случаях сообщалось о рабдомиолизе, как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. раздел «Побочное действие»).
Действие на печенье
В контролируемых исследованиях с современным приемом эзетимиба и статина отмечается постепенное повышение уровня трансаминаз (>3 ВГН). Назначать параметры печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминазной сыворотки будет >3 ВГН. Часто серьезные последствия со стороны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще наблюдаются при приеме доз розувастатина, равных 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванным гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. раздел Фармако кинетика).
Действие на почки
Протеинурию, обнаруживаемое при экспресс-тестировании, исключительно канальцевой природы, отмечают у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была прерванной или непостоянной. Не установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочное действие»). В пострегистрационном периоде серьезные заболевания со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающими дозу 40 мг, следует обратить внимание на необходимость контроля функций почек (по крайней мере, женщины 3 месяца).
Определение активности креатинфосфокиназы
Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно показатели повышения активности КФК (>5 ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном включении будет подтверждено, что активность КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.
Фузидовую кислоту
Капсулы Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях смертельным исходом) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Пациенты должны быть проинформированы о том, что им следует немедленно обращаться к врачу при развитии мышечной слабости, болей или чувствительности в мышцах. Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином. В особых случаях, когда необходимо начать лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс следует принимать индивидуально, взвешивая потенциальный риск терапии и возможную терапию при тщательном контроле за состоянием пациента.
Перед началом лечения
Розулип® Плюс, как и других препаратов, в состав которых входят ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза: почечная недостаточность; гипотиреоз; наследственные заболевания мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата; злоупотребление алкоголем; возраст >70 лет; ситуации, при которых возможно повышение уровня активных веществ в плазме (см. раздел «Фармако кинетика»); одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу от лечения, и у них рекомендуется проводить эффективный мониторинг. Не следует объявлять лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).
Во время лечения
Пациентам следует немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует изучить активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии явных симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК >5 ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется. Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание проявляется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, что, как правило, несмотря на отмену статинов. В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе, гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаза или антибиотики-макролиды, отмечено повышение частоты миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатий при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому сочетание Розулип Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровня липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно соблюдать возможные риски при применении таких легких лекарственных средств. Розулип Плюс не следует применять у пациентов с тяжелыми состояниями, при вероятном наличии миопатий или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности, что является следствием рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, хирургических хирургических заболеваниях, травмах, серьезных нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).
Этническая принадлежность пациентов
Исследования фармакокинетики розувастатина вызывают повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов медленного происхождения по сравнению с пациентами из Европы (см. разделы Способы применения и дозы и Фармакокинетика).
Ингибиторы протеаз
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаза, в частности, с ритонавиром, отмечалось усиление системного воздействия розувастатина. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаза, а также возможность повышения концентрации розувастатина в плазме в начале приема и при титровании дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаза рекомендуется только с коррекцией дозы Розулип® Плюс (см. разделы Способы применения и дозы и Фармакокинетика).
Интерстициальные заболевания легких
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, зафиксировано развитие интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относится непродуктивный кашель и общее состояние здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента имеется интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые позволяют предположить, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови у некоторых пациентов, при медленном развитии сахарного диабета, могут приводить к риску гипергликемии, уровень которой соответствует формальному показателю сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывает снижение сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен стать поводом для возобновления терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак - 5,6–6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня здравоохранения ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами. В ходе лечения JUPITER общая частота развития сахарного диабета составила равные 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% – в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6–6,9 ммоль/л).
Фибраты
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип® Плюс и фенофибрат, наблюдается развитие холестаза, необходимо провести период желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. разделы Взаимодействие с другими лекарственными средствами и Побочное действие).
Антикоагулянты
Розулип® Плюс включаются в терапию варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, при этом необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения ((МНО); см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Циклоспорин: см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность Розулип Плюс у младших лиц от 18 лет еще не установлены, поэтому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Заболевания печени и употребление алкоголя
Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или заболеваний печени в анамнезе.
Исследование на возможность управлять автомобилем
Не проводилось исследований для оценки состояния здоровья Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте.
Способ применения и дозы
Пациенты должны соблюдать соответствующую диету, снижающую концентрацию липидов в крови (гипохолестериническую диету). Во время лечения препаратом Розулип® Плюс пациенты должны продолжать эту диету. Рекомендуемая суточная доза – 1 капсула Розулип® Плюс.
Прием Розулип® Плюс не предназначен для начального курса терапии. Прием Розулип Плюс включал пациентов, липидный профиль которого контролировался одновременным введением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной статистике. Лечение комбинированным препаратом можно начать только после введения отдельных доз монокомпонентов. При приеме дозы также необходимо титрование с помощью монокомпонентов. После титрования дозы можно перейти на лечение соответствующим препаратом с фиксированными дозами.
Препарат для приема внутрь. Розулип® Плюс следует принимать один раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи. Капсулы необходимо проглотить, запивая водой.
Капсулы Розулип® Плюс 10 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.
Розулип® Плюс следует принимать за 2 часа и более до или через 4 часа и более после приема препаратов, вызывающих выведение желчных кислот.
Дети и подростки до 18 лет
Эффективность и безопасность препарата Розулип® Плюс у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Существующие на данный момент данные представлены в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных невозможно сформулировать рекомендации по режиму дозирования. Способ применения аналогичен применению у детей и подростков до 18 лет (см. раздел Противопоказания).
Пожилые пациенты
У пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для терапии начального курса. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор дозы обоих монокомпонентов.
Пациентам с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для терапии начального курса. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор дозы обоих монокомпонентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применяют любые дозы розувастатина в противоположном направлении.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение Розулип® Плюс у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел Противопоказания). Нет необходимости в изменении дозы у пациентов с легкими нарушениями функции печени (с баллами по Чайлд-Пью 5-6). Лечение препаратом Розулип® Плюс не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени умеренной степени (с баллами по Чайлд-Пью 7-9) и с тяжелой печеночной недостаточностью (с баллами по Чайлд-Пью >9).
Этнические группы
у пациентов азиатского происхождения отмечают повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). У пациентов медленного происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует вводить или изменять дозу препарата только после введения дозы обоих монокомпонентов.
Генетический полиморфизм
Известно, что некоторые виды генетического полиморфизма усиливают системное воздействие розувастатина (см. раздел Фармако кинетика). Пациентам с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применять более низкие суточные дозы препарата Розулип® Плюс.
Пациенты, предрасположенные к миопатиям
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел Особые указания). Комбинированный препарат можно назначать или изменять его дозу только после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных терапевтических белков (в частности, ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарат Розулип®Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими, как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая сочетание ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими показатели розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными средствами белками, может повышать риск миопатий (включая рабдомиолиз) (см. разделы Особые указания и взаимодействие с другими лекарственными средствами). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного приема препарата Розулип® Плюс. Если необходимо применение указанных выше препаратов и Розулип®Плюс, следует оценить взаимосвязь между пользой и риском сопутствующей терапии и розувастатина и изменить возможность снижения его дозы (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
